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研究解析癌症相关mTOR信号

2020-05-07 作者:医学科学   |   浏览(195)

研究解析癌症相关mTOR信号 近期来自加州大学旧金山分校的研究人员在新研究中解析了细胞内蛋白质合成的主控因子 mTOR调控的基因网络,由此揭示出了这一信号异常导致癌症转移的分子机制。这一研究发现在线发表在2月22日的《自然》杂志上。mTOR是人类蛋白质合成的主要调控因子,它能够帮助正常细胞感受营养状态,调控细胞生长与代谢。但是在多种类型的癌症中,这一过程出现异常,mTOR重编程正常细胞使其发生异常分裂、侵袭和转移。加州大学旧金山分校海伦-迪勒家庭综合癌症中心成员、泌尿学副教授Davide Ruggero 博士说:许多人类癌症均显示该信号通路的过度激活。然而直到现在,我们才知道过度激活的mTOR是如何扰乱某些蛋白质合成导致致命性癌症的。在人体内,mTOR是一种可帮助细胞对有利或不利环境作出应答的分子传感器。在一般情况下,mTOR充当的是诱导细胞生长和分裂的基因的主调控因子。当机体处于饥饿状态时,mTOR会关闭合成蛋白质的大部分分子机器,以确保生物体能够保存能量。在癌症中,这一精细平衡被打破。mTOR蛋白出现异常,发送信号促使肿瘤细胞增长、分裂、转移及侵袭新的健康组织。Ruggero说:我们现在发现在肿瘤形成过程中,mTOR改变了与癌细胞转移和侵袭相关的一组特异蛋白质的合成。在这项研究中,Ruggero和同事们采用了一种称之为核糖体分析的方法。这种方法是由加州大学教授Jonathan S. Weissman和斯坦福大学卡内基研究所Nicholas T. Ingolia率先开发。利用这种技术研究人员能够从细胞中分离出数以百万计的核糖体,确定哪些基因生成了蛋白质。基于这一先进的方法,研究人员鉴别出了指导或执行mTOR决定的因子,他们发现在癌症中mTOR在大分子机器核糖体翻译蛋白前,即对基因表达的最后一个阶段失去了调控。由于在癌生物学中发挥着如此关键性的作用,mTOR也常被选作药物开发的活性靶点。几种阻断该蛋白的化合物包括药物雷帕霉素已经通过了临床试验,作为单药用于治疗前列腺癌在内的多种癌症类型,但目前并未取得理想的疗效。 新研究揭示了Rapamycin类药物无效的原因。Ruggero表示问题在于它们并未完全阻断mTOR。在这篇文章中,Ruggero等人报道了一些能够更加完全地阻断mTOR的新的化合物,临床前实验证实这些化合物能够有效抑制癌细胞。其中包括一种称为INK128的实验性药物,目前这一化合物已进入临床试验用于治疗各种不同类型的癌症。更多阅读《自然》发表论文摘要

这项发表于2018年9月10日的研究发现,具有TERT启动子突变的患者来源的胶质母细胞瘤细胞依靠一种叫做GABP的蛋白质的特定形式生存。GABP对大多数细胞的运作至关重要,但是研究人员发现,激活突变的TERT启动子的这种蛋白质的特定成分,一种叫做GABP

1L的亚单位,在正常细胞中似乎是可有可无的:使用基于CRISPR的基因编辑来消除这种亚单位会大大减缓人类癌细胞在实验室培养皿中以及当它们被移植到小鼠中时的生长,但是从健康细胞中去除GABP

  • 1L没有明显效果。

“这些发现表明1L亚单位是侵袭性胶质母细胞瘤和许多其他具有叔启动子突变的癌症的有希望的新药靶点,”研究资深作者约瑟夫·科斯特洛博士说,他是UCSF神经肿瘤学研究的领军人物。

永生是癌细胞的重要特征之一。与健康细胞相比,健康细胞分裂的次数受到严格限制,癌细胞可以永远分裂和增殖,在许多情况下,随着分裂的进行,会积累更多的致癌突变。

通常,细胞寿命是由一种叫做端粒的结构决定的,端粒是染色体末端的保护帽,就像鞋带末端的小球一样。每次细胞分裂时,端粒就会缩短,直到最后它们变得太短,无法再保护DNA,这是一个信号,表明细胞已经到了自然寿命的终点,应该像秃顶的汽车轮胎一样退休。

大多数癌症中的肿瘤细胞通过从长寿干细胞中窃取永生的秘密来绕过这一限制,长寿干细胞可以无限期分裂,这要归功于一种叫做端粒酶的端粒延伸酶,这项发现导致了UCSF的伊丽莎白·布莱克本博士获得诺贝尔奖。通常只有干细胞才被允许以这种方式欺骗死亡,但科学家估计,多达90 %的人类癌症激活了端粒酶,许多是通过编码端粒酶复合物的两种基因之一的突变inTERT激活的,这使得它们不受正常细胞限制地生长和扩散。

用阻断端粒酶的药物治疗癌症的努力已被证明对患者来说毒性太大,因为它们干扰干细胞中端粒的维持,例如维持健康血液所需的那些。

但最近的研究表明,50多种人类癌症可能不是由缺陷型vetert基因本身引起的,而是由TERT启动子的突变引起的,TERT启动子是DNA的一个区域,称为转录因子的蛋白质复合物可以影响TERT基因激活的时间和方式。其他研究发现,这些突变使得一种名为GABP的转录因子与TERT启动子结合并激活它,这很奇怪,因为在健康细胞中,GABP和TERT通常彼此无关。

科斯特洛说:「这对我们来说非常有趣。」“你不能创造一种药物来靶向启动子本身,但是如果我们能够确定GABP是如何与这些癌症中突变的启动子结合的,我们可能有一种非常强大的新药靶点。"

科斯特洛的研究小组由研究生安德鲁·曼奇尼和安娜·Xavier - Magalhaes率领,研究了人类胶质母细胞瘤细胞系和源自晚期胶质母细胞瘤患者的原发肿瘤细胞,并显示细胞突变在tert启动子中产生两个相邻的DNA序列,这为含有四个亚基的特定形式的GABP转录因子复合物提供了完美的着陆点,其中一个亚基是GABP

  • 1L。

研究人员显示,这种含GABP - 1L的GABP形式需要激活和驱动癌症生长,但对健康细胞来说似乎不是必需的。当研究人员使用多种技术,包括基于CRISPR的基因编辑,在实验室培养的胶质母细胞瘤细胞中消除GAPB1L亚单位时,细胞的生长显著减慢。研究人员随后将患者来源的胶质母细胞瘤细胞植入小鼠体内,结果显示,虽然未经编辑的细胞生长迅速,但对动物来说是致命的,而经编辑而缺乏GAPB1L的细胞生长缓慢,而且不那么致命。

科斯特洛说,下一步将是鉴定小分子药物,这些药物可能具有与目前实验中使用的基因编辑类似的效果,这项实验是与伊利诺斯州大学厄巴纳-香槟分校的Pablo Perez - Pinera博士和克里斯珀斯先驱、加州大学伯克利分校的Jennifer Doudna博士以及旧金山格拉德斯通研究所合作进行的,格拉德斯通研究所也是加州大学旧金山分校的细胞和分子药理学副教授。

科斯特洛说:「理论上,我们现在所拥有的是一个治疗目标,它并不是特特本身,而是一个在正常细胞中并不重要的TERT开关的关键。」“现在我们必须设计一种治疗分子,它也能做同样的事情。"

总部位于旧金山的我在真理教的日子2一家名为Telo therametrics的公司,由科斯特洛和前研究生罗伯特·贝尔博士创建,他也是这项研究的合著者,目前正在与制药巨头葛兰素史克( GSK )合作进行小分子筛选,以找到这样一种分子。

科斯特洛说:「令人欣慰的是,葛兰素史克愿意将他们的大量资源投入这项早期发现。」“对我来说,这真的说明了这个目标对许多不同的人类癌症的承诺。"

http://www.ucsf.edu/

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原标题:研究人员发现侵袭性胶质母细胞瘤永生机制的秘密

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