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紫杉类化疗药物个体化用药的分子诊断

2020-05-07 作者:医学科学   |   浏览(116)

胃癌个体化疗研究获进展 美国《国立癌症研究院院刊》近日刊载了南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心魏嘉博士撰写的胃癌个体化疗的最新成果,并配发了编者按。该论文的发表标志着中国胃癌个体化疗进入了一个新阶段。据了解,该研究是通过对胃癌病人长期治疗和随访,结合系列性基因标志的筛查,发现胃癌肿瘤组织中BRCA1 mRNA表达水平可以预测胃癌患者是否可从含多西紫杉醇的化疗方案中获益。BRCA1高表达的患者接受多西紫杉醇化疗生存时间为24.9月,而BRCA1低表达者仅9.5月。该发现首次为个体化疗在胃癌的推广应用提供了科学依据。鼓楼医院肿瘤中心主任刘宝瑞说:通过对相关基因的研究,让我们可以锁定一些关键指标来指导我们用药。比如,在对一个晚期胃癌患者进行治疗前,我们就可以先通过检测这个指标来判断患者是否适合采取某类药物的治疗方案。如果预测评估的效果不理想,我们就可以直接采取其他的方法来减轻患者痛苦、延长患者生命。这在对肿瘤患者的治疗中,可以争取到至关重要的时间,同时可以减轻患者的痛苦和经济负担。南京鼓楼医院肿瘤中心自2004年起就在国内率先开展胃癌个体化疗的临床转化医学研究。在博士生导师刘宝瑞和钱晓萍的带领下,魏嘉等博士先后针对胃癌常用化疗药物紫杉醇、铂类疗效相关基因进行了全面研究,在基因多态性等多层次的科学验证,阐明了诸多基因分子在胃癌个体化疗中的作用,获得了一批有价值的结果,有20篇SCI论文发表,并多次参加国际会议交流。在此基础上,南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心开展了BRCA1 mRNA表达水平指导下进展期胃癌个体化疗的随机对照前瞻性研究。该项目针对晚期胃癌患者,在其接受治疗前检测药物敏感相关基因表达水平,选择预计有效率高的化疗药物,设计最佳化疗方案,从而提高肿瘤治疗效果,改善肿瘤患者预后。 更多阅读*JNCI*发表论文摘要特别声明:本文转载仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本网站观点或证实其内容的真实性;如其他媒体、网站或个人从本网站转载使用,须保留本网站注明的来源,并自负版权等法律责任;作者如果不希望被转载或者联系转载稿费等事宜,请与我们接洽。

紫杉类药物,包括紫杉醇和多西紫杉醇,可抑制微管的裂解,导致微管排列异常,使纺锤体失去正常功能,从而妨碍与有丝分裂和其他重要细胞功能的微管重组,故对多种肿瘤有效。然而,个体间药物有效率和毒副反应的显著差异仍然影响着该药物在肿瘤治疗中的应用。相关药物预测分子生物标志的研究就显得日益重要。

1.BRCA1基因表达检测

BRCA1基因参与了包括核苷酸切除修复系统NER在内的多种DNA修复途径,此过程的完成主要通过BRCA1和细胞内负责DNA损伤修复的蛋白相互作用实现的,而BRCA1在DNA修复损伤中具有核心作用。BRCA1可以诱导增强抗微管药物的作用,包括紫杉醇和长春瑞滨。BRCA1高表达者对抗微管制剂敏感,因此BRCA1基因的测定对选择合适的辅助化疗方案是有益的。

抗微管类化疗药作用于细胞微管,通过影响纺锤体的形成从而抑制细胞的有丝分裂,BRCA1基因高表达对中心体复制的负性调节作用将与抗微管药物协同作用,共同影响肿瘤细胞的分裂。临床研究显示,抗微管药物疗效与肿瘤组织中BRCA1基因mRNA的表达水平密切相关。

BRCA1基因与铂类药物和紫杉类药物的个体化用药均有联系。BRCA1低表达者对于以顺铂为基础化疗的敏感性高,对紫杉类药物的敏感性则低;而BRCA1高表达者则对抗微管制剂(如紫衫类)敏感,对铂类敏感性差。

但是,关于BRCA1是如何调节细胞对紫杉类药物的反应其具体机制尚未完全明了,目前研究认为其可能机制包括介导不同的凋亡反应、参与纺锤体装配点的调控及中心体介导的微管稳定性有关。

2.MDR1基因突变检测

MDR1众多位点中26号外显子上的C3435T位点和21号外显子上的G2677T/A位点是目前研究较为透彻的位点,MDR1遗传多态性与P-pg表达和功能的差异对临床治疗药物的处置和转运的影响结果更加明确,将为临床合理用药提供理论和实践依据。

MDR1基因的多态性影响P-pg的表达。目前,很多临床常用化疗药物都已被证实是P-pg的底物,因此P-pg是影响体内药代动力学和药物相互作用的重要蛋白,对肿瘤的个体化治疗意义重大。国内临床研究发现,紫杉类药物化疗效果与MDR1基因的C3435T有明显相关性,但目前研究结果尚无统计学意义。MRD1基因单体型患者2477G-3435C化疗效果明显好于其他型的患者,G2677A/T位点至少携带一个T等位基因的基因型患者化疗有效率明显低于其他两种等位基因患者。

MDR1基因的高表达和多态性使肿瘤细胞对紫杉类化疗药产生耐药性。3435位点TT基因型患者化疗效果较好,可以选用紫杉类药物,而CT基因型和CC基因型的患者效果差,建议改用其他化疗药。2677位点GG基因型患者对紫杉类药物敏感性高,可以使用,GT和TT基因型患者则建议改用其他药物。MDR1 mRNA高表达者不建议使用紫杉类药物。目前我国患者的实际情况仍需后续大量研究。

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