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2020-05-07 作者:医学科学   |   浏览(164)

两不同分子共同抑制肿瘤效果更佳 近期来自加州大学旧金山分校的科学家们证实在癌症治疗同时靶向两种不同的分子能够更有效缩小肿瘤体积、阻断肿瘤侵袭,抑制肿瘤转移。这一研究发现有可能进一步改善抗癌药物联合治疗的疗效。相关研究论文发表在《癌症发现》杂志上。领导这一研究的是加州大学旧金山分校的海伦-迪勒家庭综合癌症中心和心血管研究所成员、解剖学教授Donald McDonald博士。McDonald表示在这项研究中他们取得了令人鼓舞的实验结果。尽管他们是在一种神经内分泌胰腺癌模型小鼠中检测的这一双靶向策略,但同样广泛适用于治疗多种癌症类型。关于这一治疗策略对于人类前列腺癌、乳腺癌和其他类型肿瘤的治疗效果的临床检测实验已经在开展中。而这些实验检测中使用的药物也或是已批准上市或是已进入临床实验开发阶段。在这项研究中,科研人员证实利用双靶向策略治疗小鼠成功地将侵入周围组织呈手指头大小的肿瘤及转移病灶缩小至了微球大小,并抑制了癌症转移。McDonald 说:这是一种组合方案取两者的协同作用。你将2与2相加,得到的结果就是10。两个靶标指的是多年来科学家们众所周知的两种癌症相关蛋白。它们都在恶性肿瘤中发挥着重要的作用。第一个称之为c-MET,它与导致致命性癌症的两个重要过程肿瘤侵袭和转移密切相关。在临床上被当做癌症侵袭的重要标记物。第2个靶标指的是被称为血管内皮生长因子的蛋白。VEGF能够促进新血管生成。肿瘤借助于这一过程来扩张血管网络为自身提供营养。目前有大量靶向这两种分子的药物在开发中,其中一些已经上市。例如2004年,美国食品和药品管理局批准了第一个由Genentech开发的药物Avastin治疗转移性结肠癌。2008年进一步获批用于治疗转移性乳腺癌。然而去年FDA撤销了Avastin治疗乳腺癌的批准。在进一步评估乳腺癌妇女服药后相对风险及效果后,FDA发现用Avastin阻断VEGF仅能在短期内减缓肿瘤生长,而并不能显著改善或延长大多数患者的生命。我们当时并不清楚Avastin为什么对某些肿瘤有效,而对另一些无效。同样也不清楚为什么一些肿瘤初期治疗有效,而后期却无效,McDonald说。两年前,当时任职于加州大学的Douglas Hanahan教授和同事们在实验中发现Avastin类似药物除了能缩小肿瘤,还存在一些意外的作用。这些药物可导致肿瘤呈高度不规则生长,侵入到周围组织,甚至扩散到其他器官,这表明阻断VEGF有可能导致肿瘤获得了更强的侵袭性和转移性。McDonald研究小组确证了Hanahan的研究发现,并证实c-MET参与了这一过程。在最新的研究中,McDonald小组的Barbara Sennino博士和其他研究人员证实在小鼠中同时阻断c-MET 和VEGF能够更有效治疗癌症,不仅减缓了肿瘤的生长速率,还抑制了肿瘤侵袭和转移。他们检测了两种VEGF抑制剂以及三种c-MET抑制剂的疗效。证实相比于阻断单个靶点,同时抑制c-MET 和 VEGF对肿瘤更为有效。McDonald表示,这些有希望的实验结果仍需进一步的安全及疗效检测确证,或许只需要1年多的时间就可以将这些药物用于患者的常规治疗。更多阅读《癌症发现》发表论文摘要特别声明:本文转载仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本网站观点或证实其内容的真实性;如其他媒体、网站或个人从本网站转载使用,须保留本网站注明的来源,并自负版权等法律责任;作者如果不希望被转载或者联系转载稿费等事宜,请与我们接洽。

肿瘤的生长、侵袭和转移受诸多因素影响和制约,血管形成是其重要因素之一。肿瘤血管不仅提供了肿瘤生长所需的营养,而且也是癌细胞播散的途径。因此,以肿瘤血管形成为靶点的抗肿瘤治疗研究正成为当前的热点。其治疗是通过消除促血管形成因子的作用、抑制内皮细胞的生成和迁移、抑制基底膜的降解等抗肿瘤机制来实现的。血管内皮生长因子是目前所知作用最强的促血管形成因子。本文就目前阻断VEGF信号传导途径的抗肿瘤药物研究的最新进展作一综述。

1VEGF和VEGFR

1.1VEGFVEGF是1989年Ferrara等[1]首先从牛垂体滤泡星状细胞体外培养液中纯化出来的糖蛋白。编码VEGF的基因位于染色体6p12,全长14kb,由8个外显子和7个内含子组成;其表达产物是一种亲肝素以二硫键连接的糖蛋白同源二聚体,相对分子量为34~45KD,两个亚基相对分子量均为23KD。由于VEGF-mRNA的不同剪切方式使其具有5种形式,即VEGF121、VEGF165、VEGF18VEGF20VEGF145;体内以VEGF165较为常见。VEGF是由肿瘤组织中的基质细胞如内皮细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和肿瘤细胞分泌的,在大多数实体瘤组织中呈高水平表达,其具有增加微血管的通透性、促进不同来源的内皮细胞分裂和血管构建、促进内皮细胞的迁移等多种作用[2]。

1.2VEGFRVEGF受

体有4种:VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3和VEGFR-4。前3种受体属酪氨蛋白酸激酶受体家族第3亚型,分为胞外区、胞内区和跨膜区3个部分,其中胞外区可与配体结合,具有7个免疫球蛋白样的袢。其中,VEGFR-1和VEGFR-2是VEGF的高亲和受体,在血管生成过程中起重要作用:VEGF/VEGFR-1信号传导通路在血管形成过程中主要起到促进内皮细胞迁移、排列形成管腔的作用;VEGF/VEGFR-2信号传导通路在血管形成过程中起到促进内皮细胞增殖、迁移及增加毛细血管的通透性的作用。VEGFR-3是VEGF-C的高亲和受体,而不与VEGF结合;主要分布于淋巴管内皮细胞,与其特异性配体VEGF-C结合,可调控淋巴管内皮细胞的新生。VEGFR4最早是作为神经细胞导向调节因子的受体而发现,而近年来的大量研究结果显示VEGFR4表达于内皮细胞,可作为VEGF165及与血管新生相关新生的其它几种VEGF家族成员的受体,从而在血管新生方面发挥重要调节作用。

2阻断VEGF/VEGFR信号传导途径的方法

阻断VEGF/VEGFR信号传导途径的方法很多,但归纳起来均是通过应用天然或人工合成的血管形成抑制物或通过和促血管形成因子来阻断VEGF的信号传导。

2.1酪氨酸激酶抑制剂VEGFR的酪氨酸激酶域是VEGF信号传导的起点。大量实验研究证明,阻断该位点可以有效的抑制VEGF所介导的血管生成作用。通过对酪氨酸激酶-RTKs复合物晶体结构的研究也发现,RTKs的酪氨酸激酶域是一个理想的药物作用靶点[3]。目前已经证实,RTKs在活体内有广谱的抗肿瘤效果,而且

该类药物可以采取口服给药,减少了患者的痛苦。

2.1.1SU5416SU5416是第一个应用于临床的VEGFR-2的RTKs。体外实验表明,它对VEGFR-2、成纤维细胞生长因子受体1和血小板源性生长因子β均有抑制作用;在体内,SU5416显示了广泛的抗肿瘤活性。在临床Ⅰ期试验中,最常见的副作用是恶心、呕吐、头痛、腹泻、疼痛和发热等。KuenenBC等[4]于2002年道;对19例进展期恶性肿瘤患者进行了SU5416与健择、顺铂的联合治疗,有8例发生了肺栓塞、心肌梗死和脑血管意外。考虑到严峻的毒副反应,已经停止了SU5416抗肿瘤血管生成的相关临床试验。

2.1.2SU6668SU6668是在SU5416的C-4位上引入1个丙酸基团得到的,它对VEGFR-2、PDGF和FGFR均有抑制作用。在临床前期的动物实验中,其能明显抑制小鼠移植瘤的生长。但SU6668与SU5416一样,在Ⅰ期临床试验中发现有非常严重的毒性作用,因此SU6668的临床应用前景暗淡[5]。

2.1.3ZD6474ZD6474是一种口服给药的小分子VEGFR-2的RTKs,同时对表皮生长因子受体也有一定的抑制作用。它在苯胺基环的C-7位侧链上引入了呈碱性的甲基哌啶环[6]。在临床前动物移植瘤模型中,ZD6474显示了对肿瘤生长的剂量依赖性效果。在Ⅰ期临床研究中ZD6474有良好的耐受性。随着剂量的增加,可能出现Ⅲ度血小板减少、腹泻和皮疹。目前该药已进入Ⅱ期临床实验。2.1.4PTK787PTK787是Novatris/ScheringAG公司在化合物库中筛选出1个含苯胺基二氮杂萘骨架的VEGFR的RTKs,它选择性作用于VEGFR-1和VEGFR-2[7]。目前该公司正在开展其作为转移性结直肠癌的一线和二线治疗方案的Ⅲ期临床试验。

2.2VEGF/VEGFR单克隆抗体VEGF及VEGFR单克隆抗体可以中和已分泌的VEGF及VEGFR,从而阻断VEGF/VEGFR信号转导途径,抑制肿瘤血管的形成。VEGF及VEGFR单克隆抗体较VEGFR的RTKs更具有优势,前者可迅速且选择性地摧毁肿瘤供血的毛细血管,切断肿瘤血供,导致肿瘤缺血坏死;而后者只能抑制血管内皮细胞的再生,控制肿瘤的程度有限,因此其具有更广阔的应用前景。目前研究较多的是VEGF、VEGFR-2抗体,它们均处于不同的试验阶段。其中研究较快的有如下几种。

2.2.1BevacizumabGenentech公司开发的人源VEGF单克隆抗体Bevacizumab可以直接封闭VEGF,阻断VEGF经由VEGF-1和VEGF-2受体进行的信号转导,阻止肿瘤细胞中新生血管的生成,从而起到抑制肿瘤细胞增殖的作用。其作为抗肿瘤血管生成抑制剂已进入了Ⅱ/Ⅲ期临床试验,用于转移性直肠癌、转移性肾细胞癌、乳腺癌、头颈部癌、卵巢癌等多种恶性肿瘤的治疗,是一种广谱的抗肿瘤药物[8]。2004年2月26日Bevacizumab获得了美国食品和药物管理局的批准上市用于一线治疗晚期结直肠癌,是世界上首个批准上市的VEGF抑制剂。

2.2.2DC101DC101是一种抗VEGFR-2单克隆抗体,可以与VEGFR-2的胞外结构域特异性结合,阻止VEGF激活VEGFR-2,抑制内皮细胞的增殖,诱导内皮细胞凋亡,从而导致血管退变。DC101对小鼠肿瘤模型及人类肿瘤异基因移植小鼠模型的血管生成具有明显的抑制作用,且未发现有明显的毒副作用

[9];其在联合放疗和化疗等常规方法时能明显增强疗效,已经证实DC101治疗可以增加某些化疗药物如紫彬醇、环磷酰胺和健择的疗效,且DC101联合放疗也可以提高抗肿瘤作用[10]。

2.2.3IMC-1C11IMC-1C11是ImcloneSystems公司开发的一种VEGFR-2的嵌合抗体,它能够特异地与VEGFR-2细胞外区域相连,阻止VEGF激活VEGFR-2、MAPK磷酸化,从而有效的抑制新生血管的形成。JamesA等[11]进行了应用IMC-1C11治疗结直肠肝转移患者的Ⅰ期临床试验研究,结果发现IMC-1C11虽无明显的毒副作用,但单纯使用其抗肿瘤疗效并不显著,提示可能需要长期用药或联合其它抗血管药物进行抗肿瘤治疗。

2.2.4IMC-2C6IMC-2C6是ImcloneSystems公司开发的另一种VEGFR-2的嵌合抗体,目前主要用于急性髓性白血病的研究。它也是通过特异地与VEGFR-2的细胞外区域结合,阻止VEGF激活VEGFR-2,从而减少IL-6和GM-CSF的生成,抑制髓性白血病细胞的增殖和转移。ZhangH等[12]将IMC-2C6应用于患有白血病且VEGFR-2表达阳性的小鼠,可显著延长其生存时间。

2.3可溶性VEGFR可溶性VEGFR的抗VEGF血管生成作用主要有两个途径:一是可溶性VEGFR与VEGF结合,降低VEGF与VEGFR的结合,从而阻止VEGF的信号传导;二是可溶性VEGFR与细胞膜表面VEGFR的配体结合域结合,形成杂二聚体,从而抑制VEGF信号传导,产生抗肿瘤活性。目前有关可溶性VEGFR-1、VEGFR-2研究较多,但仍处于动物实验阶段。LiuL等[13]合成的可溶性KDR262经鸡胚绒毛尿囊膜血管形成抑制实验证实,可溶性KDR26

2可抑制血管内皮细胞增殖,进而抑制新生血管形成。

2.4基因工程抗血管生成治疗

2.4.1反义核苷酸反义核苷酸疗法是在将目的基因cD-NA反向连接到质粒或有复制缺陷的病毒等表达载体上,导入肿瘤后转录出反义核苷酸,它与相应的mRNA形成双链,阻止核糖体与mRNA的结合或阅读mRNA时的移动,从而阻碍mRNA的翻译。目前研究较多的是VEGF和VEGFR-2反义核苷酸。其中,反义VEGF-cDNA转染肿瘤细胞可干扰肿瘤细胞内VEGF的合成和分泌,明显降低转染细胞的成瘤率、瘤重及肿瘤组织内血管密度[2]。RenJ等[14]用VEGFR-2反义寡核苷酸作用于人胃腺癌细胞株SGC7901,能抑制细胞内VEGFR-2基因的表达,并显著抑制SGC7901的增殖。该疗法已广泛应用于多种疾病的研究中,它的抗肿瘤血管生成疗效与核苷酸的序列、长度、浓度、封闭靶基因的部位等多因素有关。其毒性反应、药代动力学及治疗效果,仍需大量试验进行检测。2.4.2诱导自身对VEGFR的免疫以病毒、质粒作为载体将VEGFR基因靶向导入体内,并在宿主中大量表达VEGFR,大量表达的VEGFR作为抗原以引起体内对VEGFR的细胞和体液免疫反应,从而达到对肿瘤细胞血管的抑制作用。目前相关研究较多的是VEGFR-2,FanL等[15]将VEGFR-2胞外区1-3结构域基因与载体pcDNA3.1+重组,制成重组DNA疫苗,免疫荷有H22细胞株的BALB/c小鼠,显著提高了小鼠的免疫功能,并延长了其生存时间。

3现状和展望

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