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细菌毒素对养殖业的危害及防控

2020-05-07 作者:医学科学   |   浏览(121)

NLRP7分子为免疫系统中“侦察兵” 在健康人群的皮肤和肠道中寄居着数以百万计的好细菌,它们之间和谐共处,相互依赖,相互制约,维持着人体内微生物环境的平衡稳定。而当受到有害细菌攻击时,机体会借助免疫系统中的白细胞来清除击退这些入侵的病原体。那么白细胞是如何知道哪种细菌有益?哪种细菌有害呢?近日来自美国西北大学范伯格医学院的研究人员针对一种称为巨噬细胞的白细胞开展了研究,巨噬细胞是免疫系统检测和消灭有害细菌的第一类细胞。范伯格医学院风湿病学教授Christian Stehlik领导的研究小组发现NLRP7在巨噬细胞中充当了侦察兵的角色,它能够识别有害的革兰氏阳性菌例如金黄色葡萄球菌和单核细胞增生性李斯特氏菌的细胞壁成分。这些研究结果发表在2月23日的《免疫》期刊上。Stehlik 说:NLRP7是一种新型胞内模式识别受体,能够特异性识别有害细菌中的细胞壁成分脂肽。我们还证实NLRP7激活是形成炎症复合体、促进生成免疫细胞防御因子、清除细菌感染的必要条件。文章的第一作者、伯格医学院博士后研究人员Sonal Khare表示识别这一分子是一个非常复杂的过程,因为存在于巨噬细胞中的蛋白家族非常庞大。此前有22个候选因子。为了确定这些蛋白质中哪一个能够识别巨噬细胞中的细菌,我们不得不采取逐个排除的方法,Khare说。通过逐个筛查,研究人员最终确定了NLRP就是必需的那种蛋白质。Stehlik称这项研究发现具有极其重要的意义,因为它使得我们更好地了解了诸如李斯特氏菌和葡萄球菌是如何被免疫系统识别的。李斯特氏菌存在于未经烹饪加工的肉食、蔬菜和例如哈密瓜等水果中。2011年,美国爆发的致命性食物污染的罪魁祸首就是李斯特氏菌。在过去的10多年里,金黄色葡萄球菌感染在医院中最为常见。在美国每年有50 万患者感染甲氧西林金黄色葡萄球菌,或是超级细菌MRSA。了解免疫系统如何识别这些致命的入侵者,将终有一天推动开发出治疗这些感染的新策略。Stehlik说:我们下一阶段关于NLRP7和炎性复合体的研究已经在开展中。我们会继续开展研究以揭示出NLRP7炎性复合体形成的机制。我们想了解是否能够通过操纵这一过程来增强机体的免疫应答。我们也将继续利用小鼠模型探索这一信号通路以解析体内的免疫应答机制。更多阅读《免疫》发表论文摘要

华中农业大学动物医学院,武汉430070

收稿日期:2015-01-10

刘亮,男,1987 年生,在读博士生,研究方向:动物传染病病原微生物。

目前,规模化养殖场细菌病常年不断发生,特别是猪群中发生各种病毒病时,往往都出现细菌病的混合感染或继发感染,导致猪群发病率与死亡率增高,造成重大的经济损失。而“细菌毒素是某些动物疾病的主要致病因子”却不能被更多的基层兽医和养殖户所熟悉,因此也未能对此采取有效的防范措施[1]。另外据华中农业大学动物传染病实验室2013年报道,从9 028 份病料及18 215 份血液样品中,分离鉴定细菌10 817株,其中猪链球菌占39.51%、副猪嗜血杆菌占28.55%、肠外大肠杆菌占11.21%、巴氏杆菌占6.03%。除外还检出传染性胸膜肺炎放线杆菌、沙门氏菌、丹毒杆菌、支原体及附红细胞体等病原[2]。由此可见细菌性疾病不仅没有得到很好地控制,反而不断地流行。而细菌毒素作为细菌的一种重要的致病因素,与抗生素滥用共同导致了细菌性疾病对养殖业的严重危害。

细菌毒素分为外毒素和内毒素。外毒素是病原菌在代谢过程中分泌到菌体外的蛋白质,产生外毒素的细菌主要是一些革兰氏阳性细菌,例如金黄色葡萄球菌、链球菌、破伤风杆菌等。少数革兰氏阴性菌如多杀性巴氏杆菌和产毒性大肠杆菌等也能产生外毒素。其毒性极不稳定,对热和某些化学物质敏感,容易受到破坏。一般用3%~4%的甲醛溶液处理,其毒性完全消失。外毒素的抗原性较强,能刺激机体产生抗毒素。细菌产生的外毒素对组织的毒性作用有高度的选择性,各自引起特殊的临床症状。

内毒素是革兰氏阴性细菌细胞壁的组成成分、细菌在生活时不能释放出来,当细胞死亡而溶解或用人工方法破坏菌体时才释放出来,因而称为内毒素。内毒素化学成分比较复杂,它是磷酸、多糖、蛋白质的复合物。主要成分为脂多糖。其性质较稳定、耐热、毒性比外毒素低、其作用没有组织器官选择性,不同病原菌所产生的内毒素引起的症状大致相同,都能引起机体体温升高、腹泻和出现出血性休克和其他组织损伤现象。

尽管细菌的外毒素和内毒素在结构性质和作用机制上完全不同,但都能不同程度地对机体产生严重损害。为了感染宿主,细菌必须产生一种机制来对抗宿主的免疫系统,从而使自己能够在宿主体内恶劣的环境下存活,于是在这个感染过程中不同的毒力因子在不同的时段被表达,而这些毒力因子中最重要的一种就是毒素[3]。细菌毒素根据它们的感染模式可以分为3 种:一型毒素能够破坏宿主细胞但不进入宿主细胞,这些毒素包括一些金黄色葡萄球菌和化脓链球菌产生的超抗原[4];二型毒素能够破坏宿主细胞膜侵入宿主细胞内部对宿主造成危害,例如溶血素和磷脂酶等[5];三型毒素有特殊的二元结构也就是通常所说的AB 双元系统,B 结构结合于宿主细胞表面,此时A 结构产生酶活性损伤宿主细胞,这类毒素包括志贺毒素、炭疽致死毒素、霍乱毒素等。宿主的免疫系统能够识别细菌的毒素,通过宿主表面的一些独特的模式识别受体,这些PRRs 可以特异性地结合病原菌表面的一些保守结构[6],从而造成病原菌对宿主细胞的危害。很多细菌可以产生多种毒素,但一些毒素的作用机理尚不清楚,尤其是一些外毒素,在这里介绍兽医临床中危害较大的一些细菌毒素。

1 外毒素

猪链球菌是一种重要的细菌性猪病病原,给全球的养猪业造成巨大损失。当感染后,病猪通常会出现脑膜炎、关节炎、心内膜炎以及败血症等症状,该菌按照血清型的不同,可分为33 个血清型,其中猪链球菌血清型2 型在世界范围内被广泛报道为最主要的致病性血清型。另外,SS2 也是一种重要的人畜共患病病原。1998 年和2005 年在我国发生的两次大规模人感染事件给人们的生命和财产造成了巨大的损失,而且在感染人群中发现中毒性休克综合症[8],猪链球菌的毒素主要以外毒素为主,目前猪链球菌被报道能够分泌大量的分泌蛋白[9],但只有溶血素的研究较为广泛,Sly 是一个54ku的细胞外分泌蛋白,是一种依赖于胆固醇的细胞穿孔毒素[10],其家族还包括肺炎球菌毒素、产气荚膜梭菌毒素、李斯特菌毒素、溶血性链球菌毒素,分别对于肺炎链球菌、产气荚膜梭菌、李斯特菌、化脓链球菌的致病起到重要作用[11],猪链球菌溶血素对于各种宿主上皮细胞[12]、微管上皮细胞[13]、中性粒细胞[14]和单核/ 巨噬细胞[15]都具有显着的细胞毒性作用,除了细胞毒性以外,有人还发现Sly的表达可以在不影响猪链球菌与猪中性粒细胞黏附的情况下,有效地减少宿主细胞的内吞作用[16],不仅如此,Sly 还能够激活吞噬细胞从而诱导大量的炎性细胞因子[17],有报道称Sly 阳性的猪链球菌释放的大量Sly 能够损坏血脑屏障,但Sly 并不是猪链球菌突破血脑屏障所必不可少的,因为一些Sly阴性的猪链球菌也能够突破血脑屏障[18]。在泰国猪链球菌流行的序列型主要是序列型1,前者除了引起败血症外还引起脑膜炎,而后者只能引起败血症,研究表明能引起脑膜炎的ST1 猪链球菌的溶血素表达量明显高于不引起脑膜炎的ST104,由此可见溶血素对于猪链球菌引起脑膜炎具有重要作用。

1.2 副猪嗜血杆菌毒素副猪嗜血杆菌是猪上呼吸道的一种常在菌或条件致病菌,1910年K.Glasser 首先发现并报道该病原,该菌感染猪后可引发多发性浆膜炎、关节炎和脑膜炎。近年来,由副猪嗜血杆菌所引起的革拉瑟氏病已成为影响养猪业发展的一种重要细菌性疾病[19]。副猪嗜血杆菌目前被公认的毒素为细胞致死膨胀毒素。细胞致死膨胀毒素是一个三聚体复合物,是由CdtA、CdtB、CdtC 3个亚基组成,属于细菌蛋白毒素家族,它的主要功能是能够阻止细胞分裂周期,导致细胞周期的停滞和细胞的死亡[20],CdtB 与Dnase I 家族氨基酸序列具有一定相似性,表达纯化的CdtB 可以检测到很低的Dnase 活性。当CdtA、CdtC 同时进入到宿主细胞时,CdtB 就被激活,然后转运到细胞核内,引起DNA 的损伤[21]。据相关报道表明副猪嗜血杆菌中存在两个有功能的CDT,并研究了其功能,结果表明CDT三聚体对于细胞展现出最大的毒性,而且即使是二聚体也比单体的毒性要高,通过构建缺失突变株比较毒力发现,缺失CDT后对于猪血和兔血杀菌作用的抵抗能力显着下降,同时对猪脐静脉上皮细胞和猪肾上皮细胞的黏附和侵袭力明显下降[22]。由此可以看出CDT在副猪嗜血杆菌的致病过程中发挥着重要的作用,是其重要的毒力因子。

1.3 传染性胸膜肺炎放线杆菌毒素

猪传染性胸膜肺炎病又称坏死性胸膜肺炎,是由胸膜肺炎放线杆菌引起的高度接触性传染性呼吸道疾病。本病在1957 年被首次报道后,频频在世界各地暴发,造成了巨大的经济损失。APP 感染能造成猪肺部损伤,引起坏死性肺炎和纤维素性胸膜炎,同时也为其它病原的趁虚而入创造了条件。同时由于血清型众多,而且各地流行的优势血清型不同,也为该病的防控造成了一定的困难。APP在致病过程中可以产生一种重要的外毒素,其具有细胞特异和种特异的溶血性、白细胞毒性、白细胞刺激性等特性,并且在抵御宿主巨噬细胞的吞噬及嗜中性粒细胞的杀细胞毒性方面都有重要作用。

目前在APP 中已发现4 种不同的Apx 毒素,即ApxⅠ、ApxⅡ、ApxⅢ和ApxⅣ[23],所有的具有毒力的APP 至少能够表达1~2 种以上毒素,研究表明ApxⅣ对于APP 的毒力是非常重要的[24],它只在体内条件下表达[24-25],然而ApxⅣ在病原致病过程中的具体作用尚不明确,ApxⅠ、ApxⅡ、ApxⅢ对于中性粒细胞和巨噬细胞具有很大的损伤作用,因此在抵抗宿主的免疫反应中也起到很大作用,ApxⅠ可以诱导猪肺泡巨噬细胞凋亡[26],ApxⅢ对哺乳动物外周血淋巴细胞有毒性,它具有较强的细胞特异性,在与猪PBMcs 作用20 min 后便产生毒性,(而、人、狗、大鼠和小鼠的PBMcs 对ApxⅢ不敏感。猪上皮细胞对ApxⅢ也不敏感,说明ApxⅢ是细胞特异性毒素[27]。1.4 多杀性巴氏杆菌毒素

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