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贝伐单抗可耐受黑色素瘤

2020-01-10 作者:医学科学   |   浏览(119)

贝伐单抗可耐受黑色素瘤 黑色素瘤是一种能产生黑色素的高度恶性肿瘤,多发生于皮肤、黏膜和内脏器官,且预后多数较差。通常,黑色素瘤对化疗并不敏感,少于50%的患者在进行局部肿瘤切除后生存时间可达5年。辅助治疗研究的结果显示,IFN-能延缓黑色素瘤的复发,但其总体生存期相关获益有限,并且毒性反应较多,并未得到国际公认。对一些晚期肿瘤的患者而言,采用靶向针对血管内皮生长因子的单克隆抗体贝伐单抗治疗能带来一定的生存获益。VEGF在浸润性肿瘤或肿瘤转移的新生血管生成中起到关键作用。在黑色素瘤患者中,肿瘤组织或血清中VEGF浓度与疾病分期和肿瘤负担相关,或许具有预后预测价值。来自英国剑桥大学医院的Corrie医生等为了评估黑色素瘤切除后患者中贝伐单抗作为辅助治疗的疗效而设计了相关研究,并将中期分析结果发表在4月份《柳叶刀肿瘤学》在线期刊上。该研究为多中心、开放式标签、随机对照3期临床研究,在英国48个研究分中心进行。研究受试者为年龄在16岁及以上的皮肤黑色素瘤患者,美国肿瘤联合委员会分期为IIB、IIC和III期。受试者按照1:1的比例随机分为2组,一组接受贝伐单抗治疗,方案为7.5mg/kg,每3周为一个疗程,治疗持续一年;另一组为观察组。根据原发肿瘤的Breslow厚度、淋巴结分期、原发肿瘤的溃疡情况和受试者性别进行分层。结果显示,研究共纳入了1343例受试者,随机分为2组。两组中位随访都为25个月。在进行中期分析时,有286例死亡,其中贝伐单抗组为140例,观察组为146例。在死亡的受试者中,死于黑色素瘤的受试者在贝伐单抗组和观察组分别为134例和139例。在总体生存期上,在治疗组和对照组中无显著差异,这一结果在调整了分层变量后仍然保持不变。贝伐单抗的中位治疗时间为51月,剂量强度为86%,这提示受试者能耐受贝伐单抗的治疗。与观察组相比,贝伐单抗组受试者的无疾病间歇期更长,但是在无远处转移间歇期上,两组不存在显著差异。结论指出,黑色素瘤患者能很好地耐受贝伐单抗治疗,但需要进行长期随访来确定在第5年时的总体生存期相关结果。

在过去的一年里,长期随访试验作为考验结肠直肠癌治疗的试金石,证实或推翻了若干治疗方案,并成功鉴定一款化学预防药物。对于转移性癌症,化疗在不可切除性原发肿瘤中的应用受到关注,一项随机3期试验为我们带来了新的治疗选择。结肠直肠癌的分子特征为我们提供了新的药物靶点。

2012年发表的研究成果正在改变我们治疗结直肠癌的方式。长期随访临床试验明确了阿司匹林用于林奇氏综合征患者癌症一级预防的有效性;证实了新辅助化疗治疗直肠癌的效果;分析了奥沙利铂(oxaliplatin)辅助治疗结肠癌的获益。对于转移性疾病,研究结果支持不可切除性原发肿瘤化疗的安全性,证实了疾病进展后贝伐单抗的持续有效性,并推动FDA批准了两款新药,regorafenib和aflibercept。

在结直肠癌预防领域,CAPP2研究结果明确阿司匹林可作为林奇综合征患者的化学预防药物,林奇综合征患者结直肠癌的终生风险为80%。这一研究取得了相当重要的进展,它第一次将结直肠癌预防作为阿司匹林应用的主要终点加以评估。试验中对937例患者随机分组,分别接受阿司匹林和安慰剂治疗,以及抗性淀粉(resistantstarch)和安慰剂治疗。初步随访29个月结果显示任意一组均无获益,但随访至55.7个月时发现,阿司匹林减少了癌症发生率,风险比为0.63(95%CI0.35–1.13; P=0.12)。服用阿司匹林2年的人群,发生结直肠癌的风险比HR为0.41(95%CI0.19–0.86;P=0.02)。阿司匹林的使用剂量和持续使用时间仍有待明确。剂量低至81mg/天时可减少未经选择的林奇综合征高风险患者息肉生成以及胃炎风险,但减少程度与长期服用阿司匹林的剂量相关。目前,我们推荐无禁忌症的林奇综合征患者每日服用肠衣片阿司匹林650mg。

“对于可达到最优结局的治疗方案的评估筛选依然是目前最迫切的工作”

2012年也取得了有关治疗方案方面的研究进展。对于局部晚期直肠癌,德国CAO/ARO/AIO-94试验——首次报道于2004年——成功地将作为标准治疗方案的术后化放疗调整至术前使用,并籍此成为典范。患者随机分组,分别依次接受术前化放疗,手术,以及辅助化疗,或者同样的程序于术后实施。中位随访时间为134个月,结果显示术前治疗方案复发率更低——6.8%,与之相比,术后治疗方案患者的这一数据为10.5%(HR=0.54;95%CI0.3–0.9;P=0.02)。基于上述数据及其他,我们推荐MRI或直肠内超声检查提示透壁或结节阳性疾病的适应症患者给予术前治疗方案作为标准治疗,并推荐可不予放疗或有潜在长期副作用的早期患者首选手术。然而,CAO/ARO/AIO-94试验中的两个治疗组长期随访结果显示其总生存率和无疾病生存期相似,均为40%和68%,这也突显了寻找更多可改善生存的疗法的必要性。

MOSAIC试验也取得了结直肠癌治疗的进展;研究者报道了仅限于2期患者的事后分析,另一项辅助试验则针对2期和3期老年结直肠癌受试者进行了分析。高危(定义为T4分期,肿瘤穿孔,肠梗阻,分化不良肿瘤,静脉侵犯,淋巴结检查数量少于10)或低危的2期结直肠癌患者仅能从奥沙利铂添加5氟尿嘧啶治疗中得到边界获益。此外,70至75岁的2至3期结肠癌患者不能从奥沙利铂添加治疗中获得额外生存受益。这些发现与一项针对5489例75岁以上2至3期结肠癌患者的回顾性研究一致,此项研究中受试者从辅助化疗中获得生存受益,但添加奥沙利铂后额外获益有限。这些发现提示对于2期结肠直肠癌老年患者而言,大部分的辅助化疗获益来源于5-FU,而奥沙利铂虽然对感觉神经病变(sensoryneuropathy)有潜在长期作用,但是否添加治疗还需要具体病例具体分析。即使给予最理想手术和辅助治疗,患者复发率仍高达百分之30,因此寻找最优治疗效果的新疗法仍是研究的重中之重。

对于同时转移性结直肠癌,是否应切除无症状原发肿瘤灶以避免出血,梗阻或穿孔,或者给予化疗而避免手术还存在着激烈的争论。一项纳入233例患者的前瞻性研究似乎至少部分解决了这一问题,该研究中93%的受试患者未接受手术,使用贝伐单抗(一种VEGF-A抗体药物)治疗也未引起手术率增加。

关键进展

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